近日，辉瑞430亿美元收购ADC龙头Seagen，创下ADC史上最大金额的收购交易。
除了Seagen，国外还有很多表现不错的ADC平台，以下将分两篇文章（上、下）梳理国外几个主要的ADC技术平台，本篇的主要平台如下：
第一三共
第一三共专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）ADC平台：创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康相比，活性提高10倍。具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应。DXd在血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用的产生。连接子有着非常高的稳定性，让非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响。它能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割。并且可以在一个抗体分子上偶联多个细胞毒性药物，提高药物抗体比例（DAR）。
此外，第一三共开发了能够在将DAR控制为4的富集技术。偶联在抗体上的细胞毒性药物并不是越多越好，如果抗体肿瘤特异性不高，更多的细胞毒性药物可能会带来更高的毒副作用。将DAR控制在4的水平上可以帮助获得疗效和安全性之间的平衡。
Synaffix
Synaffix主要战略方向就是对外进行技术授权，已与十余家药企达成合作，分别于2020年和2022年，两次在世界ADC大会上被评为“最佳ADC平台技术”。GlycoConnect：能够利用天然糖基化位点实现定点偶联，可将单克隆抗体在短短几天内转化为稳定的conjugatedADC。包括两个过程：酶重塑（修饰和用叠氮标记）和基于无铜点击化学的有效载荷的连接。HydraSpace：一种高极性的磺胺间隔子技术，旨在进一步提高偶联效率、ADC稳定性以及治疗指数，特别是对疏水性有效载荷。toxSYN：由多种Linker-Payload组成。
Spirogen/ADCTherapeutisc
Spirogen是PBD二聚体技术的早期研发者，2013年以总价4.4亿美元被阿斯利康收购。ADCTherapeutics于2011年从Spirogen分离出来，PBD技术最早从Spirogen引进。
自2008年，Spirogen的PBDADC授权给多家公司。
PBD是Spirogen独有的二聚体细胞毒药物，以序列选择性的方式交联DNA，并阻止其复制，从而杀死癌细胞。
这种药物发挥作用不依赖细胞的复制周期，不会扭曲DNA双螺旋结构，也不会像美登素类的弹头药物使DNA双链结构断裂，因此可以有效避开DNA的修复机制，引起的DNA损伤较难修复，体现出更好的细胞毒性，同时与铂类药物和氮芥无交叉耐药性。较PBD单体，二聚体与DNA作用面积更大，可与鸟嘌呤形成两个共价键，增加了序列选择性。
PBD的结构及作用机制
ImmunoGen
ImmunoGen建立了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。
其中专有的喜树碱ADC药物开发平台，针对第一三共DXd中的F环结构和胃肠道毒性进行优化，设计的21b、21c旁观者效应表现优秀，21b和21c通过代谢生成了12和14b，C7位侧链缺乏极性基团导致疏水性较21a的代谢产物11和DXd增强。
ImmunoGen设计的21a（11）、21b（12）、21c（14b）的合成
21a、21b、21c、21d的各项检测指数（参考：星耀研究员）
MersanaDolaLock：将细胞毒性药物锁定在细胞内，从而控制旁观者效应；Dolaflexin：采用专有的Fleximer聚合物，提升药物DAR（DAR10-12）；Dolasynthen：利用专有的DolaLock微管抑制剂载荷，以与靶点相匹配的DAR（2-24）产生位点特异性、高均一性的ADC。Immunosynthen：专有的STING激动剂平台，实现全身给药的便利性，同时提供靶向给药。
Mersana创新技术&平台
NBETherapeutics
NBE在2020年被BoehringerIngelheim收购，主要ADC平台包括：Transpo-mAbDisplay：抗体发现平台；SMAC-Technology：通过与sortaseA酶（转肽酶）的酶联作用位点特异性偶联；强效蒽环类毒素平台：PNU蒽环类有效载荷的效力比微管蛋白抑制剂-ADC的效力高约3倍。
Ambrx
Ambrx技术平台能扩展遗传密码子，将合成氨基酸（SAAs）以特异性的方式插入活细胞的蛋白中（包括细菌和哺乳动物），为结合物创造独特和可预测的附着点，进而获得超过90%的均一性。
Seagen
Seagen公司在2001年合成了靶向微管蛋白的小分子细胞毒MMAE，随后筛选出了以缬氨酸-瓜氨酸为主要结构的二肽连接子，通过还原链接二硫键生成的巯基实现偶联反应（以IgG1为例，其中有4对链间二硫键可被还原，还原后得到8个具有亲核性能的半胱氨酸巯基，Linker上的马来酰亚胺等基团能与巯基反应，形成稳定的偶联物），构建起自己的专利ADC技术平台。
二硫键还原半胱氨酸偶联示意图（图源：中金研究所）
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